A genética e a biologia molecular são ferramentas que revolucionaram as análises patológicas. O estudo de mutações gênicas em diferentes tipos de câncer propiciou o desenvolvimento de diagnósticos cada vez mais precisos.

Mas os benefícios desse tipo de análise vão muito além. A avaliação de determinados mutações genéticas ajudam de maneira muito mais assertiva o médico quanto ao direcionamento terapêutico a ser adotado no paciente.

Esse é o caso de mutações no gene PIK3CA, presente em diversos tipos de câncer, como o de mama, colorretal, glioblastomas entre outros.

Qual a função do gene PIK3CA?

 O gene PIK3CA fornece as instruções para fazer a proteína p110 alfa (p110α), que é uma parte (subunidade) de uma enzima chamada fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). A proteína p110α é chamada de subunidade catalítica porque é ela que realiza a ação da PI3K, enquanto a outra subunidade (produzida por um gene diferente) regula a atividade da enzima.

A proteína PI3K é uma enzima que desencadeia uma série de reações químicas dentro da célula com intuito de transmitir sinais para a execução de algumas funções celulares. Essa transmissão de sinais é o que chamamos de vias de sinalização. Dentre as funções celulares afetadas pela ação da PI3K, destaca-se o crescimento e divisão celular, migração de células, produção de novas proteínas e sobrevivência celular.

Mutações no gene PIK3CA podem levar à produção de uma proteína p110 alfa alterada, o que resulta, na maioria das vezes, na ativação constitutiva da enzima PI3K. Isso quer dizer que essa proteína começa a ficar constantemente ativa, levando a multiplicação e crescimento das células de forma desordenada. E é nesse ponto que está a relação com o câncer.

Análises mutacionais amplas do gene PIK3CA, em tumores humanos, revelaram mutações ativadoras em 20% dos casos de câncer colorretal e 20-30% em cânceres de mama. As mutações mais comuns desse gene são localizadas no éxons 9 e 20 (E545K e H1047R).

Relação do gene PIK3CA com o câncer de mama metastático

Mais de 70% dos cânceres de mama são positivos para o receptor hormonal (HR) e negativo para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HR+/HER2-negativo). Estudos demonstraram que, aproximadamente, 40% dos pacientes com câncer de mama HR+/HER2-negativo também apresentam mutações no gene PIK3CA, induzindo hiperativação da subunidade p110α da PI3K.

No entanto, a utilização da terapia endócrina nesses pacientes enfrenta algumas barreiras, dentre elas a resistência adquirida à hormonioterapia. Dessa forma, cada vez mais estudos vêm sendo desenvolvidos com o intuito de identificar novos alvos farmacológicos que propiciem uma melhor resposta do paciente ao tratamento e, consequentemente, melhor taxa de sobrevida.

Diante desse cenário, a ANVISA aprovou em 2019 a utilização de um fármaco inibidor da PIK3CA, o Alpelisibe, para tratamento do câncer de mama HR+/HER2-negativo avançado. O Alpelisibe é um fármaco biodisponível por via oral que inibe seletivamente p110α com até 50 vezes mais força que outras drogas. Em estudos pré-clínicos, o novo medicamento foi eficaz em modelos tumorais de laboratório que apresentavam a mutação PIK3CA.

No entanto, para esta liberação, estudos clínicos randomizado de fase 3 foram necessários para demonstrar a efetividade e segurança na utilização do novo medicamento em humanos. Em um estudo publicado na conceituada revista científica The New England Journal of Medicine, pesquisadores avaliaram a utilização do Alpelisibe em associação com outro fármaco, o Fulvestranto, em 572 pacientes mulheres com câncer HR+/HER2-negativo, com ou sem a mutação PIK3CA e que já haviam recebido previamente terapia endócrina.

A utilização do fármaco Alpelisibe associado com o Fulvestranto aumentou a sobrevida global (até 26%) nas pacientes que possuíam a mutação em PIK3CA quando comparado ao grupo controle. Os maiores efeitos adversos encontrados foram hiperglicemia (36%), rash cutâneo (9%) e diarreia (6,7%). Dentre todas as pacientes participantes, 25% acabaram desistindo do tratamento por conta dos efeitos adversos.

Em conjunto, estes resultados demostram significativas melhorias das pacientes com a adição de um inibidor de PIK3CA ao tratamento padrão para câncer de mama avançado e validam esta proteína como um importante alvo terapêutico nesta população. Além disso, o medicamento mostrou-se seguro para uso, sendo os efeitos adversos apresentados reversíveis.

Este é mais um estudo que reforça a importância do rastreio de mutações gênicas específicas no câncer. A identificação de mutações no gene PIK3CA é fundamental para auxiliar na definição do melhor plano de tratamento, especialmente em pacientes que apresentem câncer de mama avançado e resistente às terapias convencionais.

O Grupo Diagnose é especialista na identificação de mutações no gene PIK3CA

No Diagnose, realizamos a pesquisa das mutações PIK3CA por meio da técnica de PCR em Tempo Real, garantindo resultados precisos e seguros. Para a realização desse tipo de análise, o material coletado precisa estar fixado em formalina 10% e emblocado em parafina. Além disso, o transporte deve ser feito em temperaturas entre 20-25ºC e o material acondicionado em embalagens fechadas que protejam a amostra do calor e de acidentes mecânicos.

Nós, do Grupo Diagnose, assumimos o compromisso de deixá-los sempre bem-informados e atualizados, trazendo conteúdos relevantes e de qualidade para você.

 Referência:

Alqahtani, A., Ayesh, H., & Halawani, H. (2019). PIK3CA Gene Mutations in Solid Malignancies: Association with Clinicopathological Parameters and Prognosis. Cancers.

André, F., Ciruelos, E., Rubovszky, G., Campone, M., Loibl, S., Rugo, H. S., ... & Juric, D. (2019). Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor–positive advanced breast cancer. New England Journal of Medicine.

Samuels, Y., & Waldman, T. (2010). Oncogenic mutations of PIK3CA in human cancers. Current topics in microbiology and immunology.