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Metilação do promotor do MGMT. Valor prognóstico e preditivo de boa resposta com terapia usando agentes alquilantes

O tumor glial maligno primário é o tumor do sistema nervoso mais comum em adultos. Pode ocorrer no cérebro ou na medula espinhal e possui características agressivas e invasivas no tecido cerebral.

O seu desenvolvimento esta relacionado às células chamadas astrócitos, que exercem funções de sustentação e nutrição aos neurônios. No entanto, devido a questões genéticas e outros fatores, estes astrócitos podem acabar se multiplicando de forma desordenada e resultar na formação de tumores.

Os gliomas são classificados em uma escala de I a IV, sendo que a IV, a mais agressiva, é chamada de glioblastoma. Atualmente, essa classificação vem sendo atualizada, passando a incorporar, principalmente, achados moleculares e histológicos presentes no tumor.

A importância do prognóstico e tratamento individualizado

Existem diferentes abordagens terapêuticas que podem ser utilizadas em pacientes com glioblastoma. A escolha do protocolo dependerá da idade, da condição de saúde em que se encontra o paciente, do tipo de glioblastoma, além do tamanho e localização do tumor no momento do diagnóstico.

Em geral, os procedimentos padrão para tratamento incluem a retirada cirúrgica do tumor (quando possível), seguida de quimioterapia ou radioterapia e acompanhamento clínico. No entanto, devido à grande variabilidade da resposta dos pacientes aos tratamentos padrões, existe a necessidade de melhorar o diagnóstico e prognóstico por meio da inclusão de análises moleculares de mutações genéticas específicas de cada tumor.

Nesse ponto, a identificação do status da metilação do promotor MGMT tem se demonstrado como um importante biomarcador da resposta aos tratamentos com quimioterápicos em glioblastomas.

Mas o que é o gene MGMT ?

O gene MGMT  está envolvido na codificação da proteína MGMT, cuja função é importante para o reparo celular.

Fisiologicamente, a proteína MGMT atua em nosso organismo “protegendo” o DNA de erros que podem acontecer devido à ligação no código genético de outras moléculas.  A MGMT remove continuamente radicais CH3 (ou radicas metila) no DNA, que podem ser produzidos pelo próprio metabolismo celular ou proveniente do consumo de dietas ricas em gorduras, carnes vermelhas e tabaco.

Cada proteína MGMT consegue remover apenas uma vez o radical metila, sendo destruída após esse processo. Em outras palavras, as células dependem da síntese contínua da proteína MGMT para remoção dos erros de pareamento no DNA.

Metilação do promotor de MGMT

Fármacos quimioterápicos de primeira linha, como a temozolomida (TMZ), atuam como agentes alquilantes do DNA. A alquilação é a transferência de um grupo alquila (como um radical metila) de uma molécula para outra. Na medicina oncológica, a alquilação do DNA é muito utilizada, pois afeta a replicação do código genético e, portanto, pode causar a morte das células, especialmente em células cancerososas que se dividem rapidamente.

A grande questão é que a proteína MGMT possui a capacidade de reverter esse processo. Ou seja, a atividade da MGMT pode gerar uma baixa resposta ao tratamento quimioterápico com TMZ. Por outro lado, estudos científicos apontam que alguns tipos de glioblastomas apresentam como característica a hipermetilação do promotor de MGMT. Essa hipermetilação leva a inatividade da proteína MGTM, melhorando a resposta ao agente quimioterápico.

Do ponto de vista diagnóstico, a identificação de metilação do promotor de MGMT em amostras tumorais é considerado um bom prognóstico ao paciente. Estudos prospectivos randomizados em pacientes idosos entre 60 a 65 anos que fizeram uso do TMZ demonstraram que a metilação do promotor MGMT foi associada a uma sobrevida significativamente maior do que os tumores “não metilados”.

Estes resultados destacam ainda mais a importância diagnóstica deste biomarcador, principalmente para a tomada de decisão médica quanto ao tratamento que poderá ser mais eficaz no paciente.

O Grupo Diagnose é especialista neste tipo de análise!

A identificação da metilação do promotor de MGMT é realizada por meio da técnica de PCR em tempo real. Para isso, as amostras devem ser enviadas fixadas e emblocadas em parafina.

O Diagnose oferece as melhores soluções em termos de diagnósticos oncológicos, dispondo de tecnologias modernas e precisas. Contamos também com um time de especialistas altamente capacitados para garantir resultados seguros e confiáveis.

Nós, do Grupo Diagnose, assumimos o compromisso de trazer informações relevantes e de qualidade sobre o que há de mais moderno e atual em diagnósticos oncológicos.

Referência:

Alireza Mansouri, Laureen D Hachem, Sheila Mansouri, Farshad Nassiri, Normand J Laperriere, Daniel Xia, Neal I Lindeman, Patrick Y Wen, Arnab Chakravarti, Minesh P Mehta, Monika E Hegi, Roger Stupp, Kenneth D Aldape, Gelareh Zadeh. (2019). MGMT promoter methylation status testing to guide therapy for glioblastoma: refining the approach based on emerging evidence and current challenges, Neuro-Oncology.

Chai, R., Li, G., Liu, Y., Zhang, K., Zhao, Z., Wu, F., Chang, Y., Pang, B., Li, J., Li, Y., Jiang, T., & Wang, Y. (2021). Predictive value of MGMT promoter methylation on the survival of TMZ treated IDH-mutant glioblastoma. Cancer biology & medicine.

Feldheim, J., Kessler, A. F., Monoranu, C. M., Ernestus, R. I., Löhr, M., & Hagemann, C. (2019). Changes of O6-Methylguanine DNA Methyltransferase (MGMT) Promoter Methylation in Glioblastoma Relapse-A Meta-Analysis Type Literature Review. Cancers.

Yu, W., Zhang, L., Wei, Q., & Shao, A. (2020). O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT): challenges and new opportunities in glioma chemotherapy. Frontiers in oncology.

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